SIMVASTATINA HEX*28CPR 20MG

AVVERTENZE
Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifestacon dolore, dolorabilita' o debolezza muscolare associati ad innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) di oltre dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, molto raramente con esiti fatali. Il rischio di miopatiae' incrementato in caso di livelli elevati di attivita' inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' livelli elevati di simvastatinae di acido simvastatinico), che possono essere dovuti, in parte, all'interazione di medicinali che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o le vie del trasportatore (vedere paragrafo 4.5). Comecon altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 deiquali (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con follow up medio di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die rispettivamente. In questi studi, ipazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi medicinali in grado di provocare interazioni. In uno studio clinico in cuii pazienti con anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati consimvastatina 80 mg/die (follow-up medio 6,7 anni), l'incidenza di miopatia era approssimativamente dell'1,0% rispetto al 0,02% per i pazienti trattati con dosi da 20 mg/die. Circa la meta' di questi casi di miopatia si e' presentata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno di trattamento successivo e' stata circa dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e'maggiore nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie a base di statine con simile efficacia nell'abbassare il C-LDL. Pertanto la dose di 80 mg di simvastatina deve essere utilizzatasolo in pazienti con grave ipercolesterolemia ed elevato rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno ottenuto risultati con trattamenti a dosaggi piu' bassi e quando si prevede che i benefici superino i potenziali rischi. Nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg, per i quali e' necessario un agente interagente, deve essere utilizzatauna dose piu' bassa di simvastatina o un regime a base di statine alternativo con un minore potenziale di interazione dei medicinali(vederesotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazione con i medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). In uno studio clinico in cui i pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,05% per i pazienti non-cinesi (n= 7367) a fronte di 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5468). Dal momento che l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, deve essere usata cautela nel prescrivere simvastatina ai pazienti asiatici e deve essere impiegata la piu' bassa dose necessaria. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio dimiopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a prodotti medicinali interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentataesposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio dimiopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg)di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele Comozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15%di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatorieterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischioprima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazionenon esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli dicreatin-chinasi: i livelli di creatin-chinasi (CK) non devono esseremisurati dopo esercizio intenso o in presenza di una qualsiasi causa che giustifichi il loro incremento, in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 x ULN), questi vanno rimisurati dopo 5/7 giorni per confermare i risultati. Prima di iniziare il trattamento: tutti i pazienti che iniziano una terapia con simvastatina o aiquali viene aumentato il dosaggio di simvastatina, vanno avvertiti del rischio di miopatia e della necessita' di riferire prontamente la comparsa di dolori, dolorabilita' o debolezza muscolare non spiegabili.Cautela va prestata in caso di pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi. Per poter stabilire un valore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi: anziani (eta' dai 65 anni in su); sesso femminile; disfunzione renale; ipotiroidismo non controllato; anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari; anamnesi di tossicita' muscolare associata all'impiego di una statina o di un fibrato; abuso di alcool. In questi casi, occorre tener conto del rapporto rischio/beneficio e siraccomanda il monitoraggio clinico del paziente.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Agenti modificanti i lipidi, semplici, inibitori dell'HMG CoA reduttasi.
CONSERVAZIONE
Blister: non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Conservare i blister nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce. Contenitore per compresse: non conservare a temperatura superioreai 30 gradi C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Epatopatia in fase attiva o innalzamentipersistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6). Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o piu') (quali itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo(vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di simvastatina maggiori di 40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).
DENOMINAZIONE
SIMVASTATINA HEXAL COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa per 10 mg: amido pregelatinizzato, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, butilidrossianisolo (E320), acidoascorbico (E300), acido citrico monoidrato (E330), magnesio stearato.Nucleo della compressa per 20 mg e 40 mg: amido pregelatinizzato, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, butilidrossianisolo (E320), acido citrico monoidrato (E330), magnesio stearato. Rivestimento:ipromellosa, talco, titanio diossido (E171). In aggiunta in Simvastatina Hexal 10-20 mg compresse rivestite con film: ferro ossido rosso (E172), ferro ossido giallo (E172). In aggiunta in Simvastatina Hexal 40mg compresse rivestite con film: ferro ossido rosso (E172).
EFFETTI INDESIDERATI
La frequenza dei seguenti effetti avversi segnalati nel corso di studiclinici e/o dell'uso post-marketing, e' classificata sulla base di una valutazione del loro grado di incidenza in studi clinici su vasta scala, a lungo termine, controllati con placebo, inclusi gli studi HPS e4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per quanto riguarda lo studio HPS sono stati registrati unicamente gli effetti indesiderati gravi, cosi' come i casi di mialgia e di aumento delle transaminasi sieriche e dei livelli di CK. Per quanto riguarda invece lo studio 4S, sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati in seguito. Se il grado di incidenza degli effetti indesiderati legati alla simvastatina, in queste sperimentazioni, e' risultato inferiore o simile a quello del placebo, ed erano presenti similirapporti spontanei di eventi ragionevolmente collegati, tali effettiindesiderati sono stati catalogati come "rari". Nello studio HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. La percentuale di interruzioni del trattamento a causa delle reazioni avverse e' risultata simile (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg contro il 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' risultata <0,1% nei pazienti trattati consimvastatina 40 mg. Nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e nello 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo si e' manifestato un aumento delle transaminasi (>3 x ULN confermata nel test ripetuto). La frequenza degli effetti indesiderati e' stataclassificata come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/1.000), non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Patologie del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. Disturbipsichiatrici. Molto raro: insonnia; non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica; molto raro: compromissione della memoria*. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: patologia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Raro: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Patologie epatobiliari. Raro: epatite/ittero; molto raro: insufficienza epatica fatale e non fatale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Raro:miopatia** (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienzarenale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari; non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatia necrotizzante immuno-mediata (imnm)*** (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non nota: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Raro: astenia, sindrome da ipersensibilita'****. Esami diagnostici.Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi,aspartato aminotransferasi, gamma- glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina e aumenti dei livelli della ck sierica (vedere paragrafo 4.4)*****. * Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es. perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l'uso di statina, inclusa simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, ereversibili dopo l'interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l'insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). ** in uno studio clinico,si e' verificata comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno in confronto a quelli trattati con 20 mg al giorno (1.0% vs 0.02% rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4 e 4.5) ***Cisono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamentocon alcune statine. IMNM e' clinicamente caratterizzata da: debolezzamuscolare prossimale persistente ed elevata creatina chinasi sierica,che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine;la biopsia muscolare mostra miopatia necrotizzante senza infiammazionesignificante; miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4). **** E' stata segnalata raramente un'apparente sindrome diipersensibilita', associata ad alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome tipo lupus eritematoso, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispneae senso di malessere. ***** Sono stati riportati con le statine, tracui la simvastatina, aumenti dei livelli di glicemia a digiuno e HbA1cI seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati riportati con alcune statine: disturbi del sonno, inclusi incubi; disfunzione sessuale; diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o l'assenza deifattori di rischio (glucosio nel sangue a digiuno >= 5,6 mmol/l, IMC[indice di massa corporea] > 30 kg/m^2, aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione). Popolazione pediatrica: in uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di TannerII e stadi superiori e ragazze in post-menarca da almeno un anno) di eta' compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilita' del gruppo trattato con simvastatina e' stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla maturazionefisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Non sono al momento disponibili dati sufficienti oltre l'anno di trattamento (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazioneavversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: la simvastatina e' controindicata durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3). La sicurezza del prodotto nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina in donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze, esposte nel corso del primo trimestrealla simvastatina o ad altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Il numero di queste gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un incremento di 2,5 volte o maggiore delle anomalie congenite, rispetto all'incidenza di base. Sebbene se non ci sono evidenze che l'incidenza delle anomalie congenite nei figli di pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamentodella madre con simvastatina puo' ridurre i livelli fetali di mevalonato che e' un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e, solitamente, l'interruzione nell'assunzione di farmaci ipolipemizzanti in gravidanza ha un impatto minimo sulrischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Pertali motivi, la simvastatina non deve essere assunta da donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finche' non sia stato accertato che ladonna non e' incinta (Vedere i paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento: none' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno edata la potenzialita' di reazioni avverse serie causate dalla simvastatina, le donne che assumono simvastastina non devono allattare i propri figli (vedere il paragrafo 4.3). Fertilita': non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).
INDICAZIONI
Ipercolesterolemia: trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alladieta o ad altri trattamenti non farmacologici (come l'esercizio fisico, la riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come adiuvante perla correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).
INTERAZIONI
Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. Medicinali o prodotti a base dierbe che inibiscono determinati enzimi (per esempio CYP3A4) e/o trasportatore (per esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acido e possono comportare un aumento del rischio di miopatia /rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i medicinali utilizzati in concomitanzaper ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazionicon simvastatina e/o il potenziale di alterazioni di enzimi o trasportatori e possibili aggiustamenti della dose e dei regimi Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa larabdomiolisi, risulta incrementato in caso di assunzione contemporanea di fibrati. Inoltre, esiste un'interazione di carattere farmacocinetico con il gemfibrozil che si traduce in un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e i paragrafi 4.3 e 4.4). Quando la simvastatina ed il fenofibrato vengano assunti contemporaneamente, non ci sono evidenze che il rischio di miopatia superi il totale dei rischi individuali di ciascun agente. Non sono disponibili adeguati dati di farmacovigilanza e di farmacocineticaper gli altri fibrati. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con l'assunzione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) di niacina (vedere il paragrafo 4.4). Interazionifarmacocinetiche: le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali che possono interagire sono sintetizzate di seguito (ulteriori informazioni sono fornite nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni con medicinali associate ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi. Agenti che possono interagire. Potenti inibitoridel cyp3a4, per es.: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'hivproteasi (es. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil; raccomandazioni circa la prescrizione: controindicati con simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato), raccomandazioni circa la prescrizione: non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno. Acido fusidico, raccomandazionicirca la prescrizione: non raccomandato con simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (>= 1g/die), raccomandazioni circa la prescrizione: neipazienti asiatici non raccomandato con simvastatina. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir, raccomandazioni circa la prescrizione: non superare la dose di 20 mg di simvastatina algiorno. Lomitapide, raccomandazioni circa la prescrizione: per pazienti con if omozigote, non superare la dose di 40 mg di simvastatina algiorno. Succo di pompelmo, raccomandazioni circa la prescrizione: evitare l'assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni che coinvolgono gli inibitori del CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. Potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione di attivita' inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi nel plasma in corsodi terapia con la simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (es. nelfinavir) boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. L'assunzione contemporanea di itraconazolo aumenta di piu' di 10 volte l'esposizione all'acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina aumenta di 11 volte l'esposizione all'acido simvastatinico. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell'HIV proteasi (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata, cosi' comeanche l'associazione con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedereparagrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') e' inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) durante il trattamento. Occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina ed altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo: sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associata alla somministrazione concomitante di simvastatina efluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta incrementato dall'assunzione contemporanea diciclosporina con simvastatina, quindi l'uso di ciclosporina e' controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Anche se il meccanismo non e'del tutto chiaro, e' stato dimostrato che la ciclosporina incrementa l'AUC degli inibitori del HMG-CoA reduttasi. L'incremento nell'AUC perl'acido simvastatinico e' dovuto presumibilmente, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo con simvastatina, quindi l'uso di danazolo e' controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Gemfibrozil Il gemfibrozil aumenta di 1,9 volte l'AUC dell'acido simvastatinico, probabilmente a causa dell'inibizione della via dell'acido glucuronico e/o OATP1B1 (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). E' controindicata la contemporanea somministrazione con gemfibrozil. Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo'essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. La co-somministrazione di questa combinazione puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) e' ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La co-somministrazione di questa combinazione puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Se e' necessario il trattamentocon acido fusidico sistemico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.(Vedere anche paragrafo 4.4).
POSOLOGIA
Posologia: l'intervallo della dose e' di 5-80 mg/die di simvastatina assunti per via orale, in dose singola la sera. Gli aggiustamenti posologici, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che, con dosaggi inferiori, non hanno ottenuto gli obiettivi di trattamento desiderati e quando si prevede che i benefici siano verosimilmente superiori ai potenziali rischi (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia: il paziente deve essere posto in regimedi dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo e deve continuare questa dieta anche durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione nell'C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare la terapia con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata di simvastatina e' di 40 mg/die alla sera. La simvastatina va utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi), o nel caso in cui questi trattamenti non siano disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Prevenzione cardiovascolare: la dose abituale di simvastatina e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza dislipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata in concomitanza alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.Terapia concomitante: la simvastatina e' efficace sia in monoterapia,sia in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o >2 ore prima o >4 ore dopo la somministrazionedi un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono simvastatina in associazione a fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato) la dose di simvastatina non deve superare 10 mg/die. Nei pazienti che assumano amiodarone, amlodipina, verapamil,diltiazem, o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza con la simvastatina, la dose di quest'ultima non deve superare i 20mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Danno renale: non sono necessarie modificazioni posologiche in pazienti con danno renale moderato. In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Anziani: non sononecessari aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica: per i bambini e gli adolescenti (ragazzi stadio di Tanner II e stadi superiori eragazze in post-menarca da almeno un anno, di eta' compresa tra 10-17anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose inizialeabituale raccomandata e' 10 mg una volta al giorno, alla sera. I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta ipocolesterolemica standard prima di iniziare il trattamento con simvastatina; tale dieta deveessere continuata durante il trattamento con simvastatina. Il range di dosaggio raccomandato e' 10-40 mg/die, la dose massima raccomandatae' 40 mg/die. Le dosi devono essere personalizzate in base allo scopodella terapia, come indicato dalle raccomandazioni per il trattamentopediatrico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o piu'. L'esperienza con simvastatina nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Modo di somministrazione: Simvastatina Hexal va somministrato per via orale. Simvastatina Hexal puo' essere somministrato come dose singola alla sera.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa rivestita con film 90,4 mg dilattosio (come monoidrato); ogni compressa rivestita con film contiene20 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa rivestita con film: 58,2 mg di lattosio (come monoidrato); ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa rivestita con film 1116,4 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.